В сути содержания аниме "Сестры-колдуньи Йойо и Нэнэ" — удивительные приключения двух старших сестер, которые часто показываются никак не обыкновенными девушками, а отлично владеют магическими умениями. Юные колдуньи населяют в сказочном лесу, который больше занимают необычные существа, а животные и деревья талантливы говорить. Девочка-подросток Нэнэ, показывается более опытной колдуньей, в то настоящее время, как ее младшая сестренка, Йойо, еще только учится совладать со своими необычными крепостями и профессиональными умениями.
Однажды жизнь любящих сестер резко меняется после того, как в покрывшую лесу возникает жуткий чудовище. Именно из-за него произошел сбой, разделивший внешних мир любящих сестер на две части. Так Нэнэ и Йойо случайно оказались в путем параллельных мирах. Оказавшись в современном мире простых людей, Йойо рискует разузнать, что непременно произошло и какое древнее проклятие было наложено. А способствовать в этом занятии юной колдунье действительно будут новые товарищи по после адскому прозванию ежик и Патлатый.